Le premier film Joker signé Todd Phillips avec Joaquin Phoenix avait été un énorme succès en 2019, remportant plusieurs récompenses, dont deux Oscars (Meilleur acteur et Meilleure musique).
Joker : Folie à Deux introduit le personnage de Harleen Quinzel (la future Harley Quinn), campée par Lady Gaga. Le site Allociné précise que, comme Joaquin Phoenix, la chanteuse et comédienne a fait appel à la Méthode Stanislavski pour son incarnation : elle a ainsi insisté pour que les acteurs et l’équipe l’appellent uniquement « Lee » tout au long du tournage. Le directeur de la photographie Lawrence Sher aurait même déclaré : « Je n’ai même jamais rencontré la vraie Lady Gaga sur le tournage, je ne la connaissais pas du tout ».
Le terme Folie à deux est une curiosité psychiatrique qui a été définie par les psychiatres français du XIXe siècle Charles Lasègue et Jules Falret. Également connu sous le nom de syndrome de Lasègue-Falret, il concerne les personnes (deux ou plus) partageant la même folie ou le même délire.